南安普頓大學(xué)的研究人員對(duì)抗擊癌癥所需的抗體的關(guān)鍵特性獲得了前所未有的新見解。

發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上的這項(xiàng)跨學(xué)科研究揭示了改變抗體的靈活性如何刺激更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

這些發(fā)現(xiàn)使南安普頓團(tuán)隊(duì)能夠設(shè)計(jì)抗體來(lái)激活免疫細(xì)胞上的重要受體，以“激發(fā)它們”并提供更強(qiáng)大的作用。

科學(xué)家們相信他們的發(fā)現(xiàn)可以為改進(jìn)針對(duì)癌癥和其他自身免疫性疾病的抗體藥物鋪平道路。

在這項(xiàng)研究中，研究小組研究了靶向 CD40 受體的抗體藥物用于癌癥。由于缺乏對(duì)如何將受體刺激到正確水平的理解，臨床開發(fā)受到了阻礙。問(wèn)題是，如果抗體過(guò)于活躍，它們會(huì)變得有毒。

先前的南安普頓研究表明，一種稱為 IgG2 的特定類型的抗體非常適合作為藥物干預(yù)的模板，因?yàn)樗绕渌贵w類型更活躍。但是，它更活躍的原因尚未確定。

然而，已知的是抗體臂之間的結(jié)構(gòu)，即所謂的鉸鏈，會(huì)隨著時(shí)間而變化。

這項(xiàng)研究利用了鉸鏈的這一特性并解釋了它的工作原理：研究人員將此過(guò)程稱為“二硫鍵轉(zhuǎn)換”。

在他們的研究中，南安普頓團(tuán)隊(duì)分析了修飾鉸鏈的效果，并結(jié)合使用生物活性測(cè)定、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算化學(xué)來(lái)研究二硫鍵轉(zhuǎn)換如何改變抗體結(jié)構(gòu)和活性。

伊沃·圖斯博士南安普頓大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)副教授說(shuō)：“我們的方法是使用 X 射線晶體學(xué)方法從原子細(xì)節(jié)分析抗體的結(jié)構(gòu)。雖然生成的圖片非常準(zhǔn)確，但缺少關(guān)于他們?nèi)绾我苿?dòng)“手臂”的信息，我們需要溶液中抗體的圖像，為此我們使用了一種稱為 SAXS 的 X 射線散射方法。然后，我們使用南安普頓高性能計(jì)算集群 IRIDIS 使用數(shù)學(xué)模型和化學(xué)計(jì)算方法來(lái)分析數(shù)據(jù)?！?/span>

通過(guò)對(duì)鉸鏈的詳細(xì)研究，該團(tuán)隊(duì)揭示了更緊湊、更剛性的抗體比其柔性抗體更活躍。

馬克克拉格教授來(lái)自南安普頓大學(xué)癌癥免疫學(xué)中心的博士說(shuō)：“這項(xiàng)研究為我們提供了有關(guān)如何設(shè)計(jì)抗體以提供更好的免疫反應(yīng)的新信息。我們建議更剛性的抗體使受體能夠在細(xì)胞表面更緊密地結(jié)合在一起，促進(jìn)受體聚集和更強(qiáng)的活性信號(hào)傳導(dǎo)。這意味著通過(guò)修改鉸鏈，我們現(xiàn)在可以以更可預(yù)測(cè)的方式產(chǎn)生或多或少的活性抗體。

“令人興奮的是，我們的研究結(jié)果可能具有更廣泛的意義，因?yàn)樗赡芴峁┮环N高度可控且易于處理的方法來(lái)開發(fā)用于未來(lái)免疫刺激抗體藥物臨床使用的抗體。”

該研究由英國(guó)癌癥研究中心資助，匯集了來(lái)自全校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、免疫學(xué)家、化學(xué)家和計(jì)算機(jī)專家。與牛津的 Diamond Light Source 和與南安普頓合作的漢堡大學(xué)的合作對(duì)這些研究起到了重要作用。