機(jī)器學(xué)習(xí)算法確定了一種殺死鮑曼不動(dòng)桿菌的化合物，鮑曼不動(dòng)桿菌是一種潛伏在許多醫(yī)院環(huán)境中的細(xì)菌。

麻省理工學(xué)院和麥克馬斯特大學(xué)的研究人員使用人工智能算法發(fā)現(xiàn)了一種新的抗生素，可以殺死一種導(dǎo)致許多耐藥性感染的細(xì)菌。

如果開發(fā)用于患者，該藥物可以幫助對(duì)抗鮑曼不動(dòng)桿菌，鮑曼不動(dòng)桿菌是一種經(jīng)常在醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌，可導(dǎo)致肺炎，腦膜炎和其他嚴(yán)重感染。這種微生物也是伊拉克和阿富汗受傷士兵感染的主要原因。

“不動(dòng)桿菌可以在醫(yī)院門把手和設(shè)備上存活很長時(shí)間，并且可以從環(huán)境中獲取抗生素抗性基因?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌分離株對(duì)幾乎所有抗生素都有抗藥性真的很常見，“前麻省理工學(xué)院博士后喬納森斯托克斯說，他現(xiàn)在是麥克馬斯特大學(xué)生物化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)助理教授。

研究人員使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型從近7，000種潛在藥物化合物的庫中確定了這種新藥，他們訓(xùn)練該模型來評(píng)估化合物是否會(huì)抑制鮑曼不動(dòng)桿菌的生長。

“這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了這樣一個(gè)前提，即人工智能可以顯著加速和擴(kuò)大我們對(duì)新型抗生素的搜索，”麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所（IMES）和生物工程系的Termeer醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)教授James Collins說。“我很高興這項(xiàng)工作表明，我們可以使用人工智能來幫助對(duì)抗有問題的病原體，如鮑曼不動(dòng)桿菌。

柯林斯和斯托克斯是這項(xiàng)新研究的作者，該研究今天發(fā)表在《自然化學(xué)生物學(xué)》上。該論文的主要作者是麥克馬斯特大學(xué)的研究生Gary Liu和Denise Catacutan以及近的McMaster畢業(yè)生Khushi Rathod。

藥物發(fā)現(xiàn)

在過去的幾十年里，許多致病菌對(duì)現(xiàn)有抗生素的耐藥性越來越強(qiáng)，而很少有新的抗生素被開發(fā)出來。

幾年前，柯林斯，斯托克斯和麻省理工學(xué)院教授Regina Barzilay（也是這項(xiàng)新研究的作者）著手通過使用機(jī)器學(xué)習(xí)來應(yīng)對(duì)這一日益嚴(yán)重的問題，機(jī)器學(xué)習(xí)是一種可以學(xué)習(xí)識(shí)別大量數(shù)據(jù)模式的人工智能。Collins 和 Barzilay 是麻省理工學(xué)院安利捷健康機(jī)器學(xué)習(xí)診所的聯(lián)合負(fù)責(zé)人，他們希望這種方法可用于識(shí)別化學(xué)結(jié)構(gòu)與任何現(xiàn)有藥物不同的新抗生素。

在初的演示中，研究人員訓(xùn)練了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來識(shí)別可能抑制大腸桿菌生長的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在超過100億種化合物的篩選中，該算法產(chǎn)生了一種分子，研究人員稱之為halicin，這是在“2001：太空漫游”中虛構(gòu)的人工智能系統(tǒng)之后。他們表明，這種分子不僅可以殺死大腸桿菌，還可以殺死其他幾種對(duì)有抵抗力的細(xì)菌物種。

“在那篇論文之后，當(dāng)我們證明這些機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以很好地用于復(fù)雜的抗生素發(fā)現(xiàn)任務(wù)時(shí)，我們將注意力轉(zhuǎn)向了我認(rèn)為是多重耐藥細(xì)菌感染的公敵1號(hào)，即不動(dòng)桿菌，”斯托克斯說。

為了獲得計(jì)算模型的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，研究人員首先將實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長的鮑曼不動(dòng)桿菌暴露于約7，500種不同的化合物中，看看哪些化合物可以抑制微生物的生長。然后他們將每個(gè)分子的結(jié)構(gòu)輸入到模型中。他們還告訴模型每個(gè)結(jié)構(gòu)是否可以抑制細(xì)菌生長。這使得算法能夠?qū)W習(xí)與生長抑制相關(guān)的化學(xué)特征。

一旦模型經(jīng)過訓(xùn)練，研究人員就用它來分析一組以前從未見過的6，680種化合物，這些化合物來自布羅德研究所的藥物再利用中心。這項(xiàng)分析花了不到兩個(gè)小時(shí)的時(shí)間，產(chǎn)生了幾百個(gè)熱門歌曲。其中，研究人員選擇了240種在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試，重點(diǎn)是結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有抗生素或訓(xùn)練數(shù)據(jù)分子結(jié)構(gòu)不同的化合物。

這些測(cè)試產(chǎn)生了九種抗生素，其中一種非常有效。這種化合物初被探索為一種潛在的糖尿病藥物，結(jié)果證明在殺死鮑曼不動(dòng)桿菌方面非常有效，但對(duì)其他種類的細(xì)菌沒有影響，包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和耐碳青霉烯類腸桿菌科。

這種“窄譜”殺滅能力是抗生素的理想特征，因?yàn)樗薅鹊販p少了細(xì)菌迅速傳播對(duì)藥物的耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，該藥物可能會(huì)避免生活在人體腸道中的有益細(xì)菌，并有助于抑制艱難梭菌等機(jī)會(huì)性感染。

“抗生素通常必須全身給藥，而你不想做的就是導(dǎo)致嚴(yán)重的生態(tài)失調(diào)，并使這些已經(jīng)患病的患者受到繼發(fā)感染，”斯托克斯說。

一種新穎的機(jī)制

在對(duì)小鼠的研究中，研究人員表明，他們命名為abaucin的藥物可以由鮑曼不動(dòng)桿菌引起的傷口感染。他們還在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中表明，它對(duì)從人類患者分離的各種耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株有效。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，該藥物通過干擾稱為脂蛋白運(yùn)輸?shù)倪^程來殺死細(xì)胞，細(xì)胞利用脂蛋白運(yùn)輸將蛋白質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)部運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞包膜。具體來說，該藥物似乎抑制LolE，一種參與這一過程的蛋白質(zhì)。

所有革蘭氏陰性細(xì)菌都表達(dá)這種酶，因此研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)abaucin在靶向鮑曼不動(dòng)桿菌方面具有如此大的選擇性。他們假設(shè)鮑曼不動(dòng)桿菌執(zhí)行這項(xiàng)任務(wù)的方式略有不同，這可能是藥物選擇性的原因。

“我們還沒有完成實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采集，但我們認(rèn)為這是因?yàn)?em>鮑曼不動(dòng)桿菌的脂蛋白運(yùn)輸與其他革蘭氏陰性物種略有不同。我們相信這就是為什么我們要進(jìn)行這種窄譜活動(dòng)，“斯托克斯說。

斯托克斯的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在正在與麥克馬斯特的其他研究人員合作，優(yōu)化該化合物的藥用特性，希望將其開發(fā)用于患者。

研究人員還計(jì)劃使用他們的建模方法來識(shí)別其他類型的耐藥性感染的潛在抗生素，包括由金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌引起的感染。

該研究由大衛(wèi)·布拉利抗生素發(fā)現(xiàn)中心、韋斯頓家庭基金會(huì)、大膽項(xiàng)目、C3.ai 數(shù)字化轉(zhuǎn)型研究所、安利捷健康機(jī)器學(xué)習(xí)診所、DTRA發(fā)現(xiàn)針對(duì)新威脅和新興威脅的醫(yī)療對(duì)策計(jì)劃、DARPA加速分子發(fā)現(xiàn)計(jì)劃、加拿大衛(wèi)生研究院資助， 加拿大基因組，麥克馬斯特大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院，鮑里斯家族，馬歇爾獎(jiǎng)學(xué)金以及能源部生物與環(huán)境研究計(jì)劃。